En dosis altas, se sabe que Epidiolex, el medicamento CBD aprobado por la FDA para tratar las convulsiones asociadas con formas graves y raras de epilepsia, causa un aumento en las enzimas hepáticas.
¿Las marcas de CBD no aprobadas por la FDA también tienen el potencial de causar daño al hígado humano? Esa pregunta es el tema de un estudio observacional recientemente anunciado que las marcas de CBD mantuvieron podría ser valioso para los reguladores estadounidenses.
El estudio CBD es análogo a lo que la FDA describiría como “vigilancia de seguridad posterior a la comercialización”, y no respondería a todas las preguntas de seguridad planteadas por la FDA sobre productos específicos, según un destacado investigador en el área de salud y nutrición, Douglas Kalman
“A menos que cada compañía tenga el mismo CBD idéntico que venden solo con su propia etiqueta, este estudio no evalúa el mismo CBD”, señaló Kalman, Ph.D., vicepresidente de asuntos científicos de Nutrasource, una organización de investigación por contrato con sede en Ontario, Canadá.
Además, la FDA está buscando el tipo de datos de seguridad similares a los obtenidos durante la fase 1 de investigación farmacéutica, cuyo objetivo es minimizar las “variables extrañas” que pueden afectar o no el órgano estudiado, dijo Kalman en una entrevista. Dichos factores, dijo, podrían incluir cosas como los hábitos de estilo de vida de una persona de ser un gran bebedor de alcohol o consumidor de tabaco, o usar un medicamento recetado.
Según el comunicado de prensa que anuncia el estudio, Kalman describió la información que se recopilará como “datos de comportamiento observacional del consumidor”.
“Tal vez habrá algunos elementos de seguridad capturados, pero seguro, esto no es lo que la FDA está buscando en términos de su solicitud para que la comunidad del CDB envíe datos de seguridad sobre sus productos”, concluyó.
Kalman hizo referencia a una declaración del 5 de marzo del comisionado de la FDA, Stephen Hahn, MD, en la que planteó preguntas sobre el daño potencial de los productos de CBD, incluida la lesión hepática, las interacciones con otras drogas, la toxicidad reproductiva masculina y efectos secundarios como la somnolencia.
“Además, todavía hay mucho que no sabemos sobre otros riesgos potenciales”, dijo Hahn. “Por ejemplo, aparte del medicamento recetado aprobado, sabemos poco acerca de los efectos potenciales del uso sostenido y / o acumulativo de CBD, la administración conjunta con otros medicamentos o los riesgos para poblaciones vulnerables como niños, mujeres embarazadas y lactantes, el ancianos, niños no nacidos y ciertas poblaciones de animales”.
Hahn agregó: “Esto no significa que sepamos que el CBD no es seguro para estas poblaciones o en estas circunstancias, pero dados los vacíos en nuestro conocimiento actual y los riesgos conocidos que se han identificado, tampoco estamos en un punto en el que podamos concluyen que los productos de CBD no aprobados son seguros para su uso”.
Un portavoz de la FDA, Nathan Arnold, no hizo ningún comentario sobre el estudio observacional en particular, pero señaló la importancia de desarrollar datos de alta calidad.
“El mercado de productos que contienen CBD está evolucionando rápidamente y es fundamental desarrollar datos de alta calidad para cerrar las brechas de conocimiento sobre la ciencia, la seguridad y la calidad de muchos de estos productos, así como evaluar aún más los posibles beneficios fuera del medicamento aprobado por la FDA para tratar dos trastornos de epilepsia pediátrica graves y poco frecuentes “, dijo Arnold en un correo electrónico. “Damos la bienvenida a datos confiables y de alta calidad y continuaremos interactuando con las partes interesadas que desean trabajar hacia este objetivo”.
Patrick McCarthy es cofundador y CEO de ValidCare, un proveedor de outsourcing de investigación clínica e inteligencia del consumidor con sede en Colorado que encabeza el estudio CBD. Dijo que anticipa que cerca de 1,000 consumidores participarán en el estudio. Mediante la recopilación del historial médico de los individuos, un requisito para los participantes, el estudio tendrá en cuenta variables tales como “condiciones de salud, estilo de vida y usos de medicamentos / suplementos”, dijo McCarthy.
“Estas variables tienen el potencial de informar la ruta regulatoria e instruir la investigación adicional”, agregó.
Centrarse en las enzimas hepáticas.
McCarthy dijo que los investigadores analizarán otras tres pruebas de función hepática si identifican elevaciones en el punto final primario conocido como ALT: alanina transaminasa, una enzima que se encuentra en el hígado. En estudios controlados para el síndrome de Lennox-Gastaut y el síndrome de Dravet, el desarrollador de Epidiolex, GW Pharmaceuticals plc, informó que “la incidencia de elevaciones de ALT por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN) fue del 13% en pacientes tratados con Epidiolex en comparación con 1 % en pacientes con placebo“.
Kalman “tiene razón en que el diseño es similar a la vigilancia posterior a la comercialización y que se incorporan múltiples productos al estudio”, dijo McCarthy. “Esto tiene un propósito, ya que el objetivo es determinar si existe un problema de seguridad con los productos orales de CBD actualmente disponibles en este mercado no regulado”.
En el estudio observacional, las variables, como la edad, las comorbilidades, la cantidad de consumo, el método de extracción, el estilo de vida y el sexo, serán “observadas por significación estadística”, dijo McCarthy. Reconoció que “ningún estudio es perfecto”, pero dijo que la FDA ha señalado que su “principal preocupación es la seguridad del hígado”.
Se espera que los hallazgos del estudio “proporcionen claridad para la FDA, las marcas y el consumidor estadounidense”, dijo. “Indudablemente planteará preguntas y la oportunidad de realizar una investigación específica de productos más específica, lo que es bueno para la industria y el consumidor”.
Después de revisar los comentarios de McCarthy sobre el estudio, Kalman dijo que “muchas covariables y factores [están] en juego aquí”.
“Los controles estadísticos no siempre pueden explicar adecuadamente estas covariables, especialmente de una manera informada y significativa (mi perspectiva)”, escribió en un correo electrónico. Pero dijo que los datos que se generarán en el estudio observacional “pueden verse más como una parte de la imagen general más amplia con respecto a los productos de CBD derivados del cáñamo en el mercado”.
El “estudio observacional se enfoca directamente en la preocupación de la FDA” sobre las enzimas hepáticas elevadas en pacientes que toman altas dosis de Epidiolex (10 miligramos (mg) por kilogramo (kg) de CBD diariamente en una solución oral, o más de 700 mg en promedio) tamaño adulto, dijo Rosemary Mazanet, MD, Ph.D., directora científica de Columbia Care, un cultivador, fabricante y proveedor de productos de cannabis de uso médico y para adultos.
“El objetivo de este estudio es entregar ‘evidencia del mundo real’ sobre la función hepática que está asociada con el uso actual del consumidor de dosis de 20-60 mg diarios de productos de alta calidad disponibles comercialmente”, dijo Mazanet en un correo electrónico. “Los datos resultantes que usan estos productos ayudarán a la FDA y a las marcas a comprender si existe un problema de seguridad del consumidor. Como la FDA ha proporcionado comentarios sobre el diseño del estudio, creemos que los hallazgos serán creíbles para los reguladores ”.
Columbia Care es una de las siete compañías que se han comprometido a participar en el estudio. Otros participantes incluyen Boulder Botanical & Bioscience Labs, CBDistillery, Charlotte’s Web, CBD American Shaman, HempFusion y Kannaway.
Restricciones financieras
La “toxicología humana observacional” tiene “valor”, dijo Jason Mitchell, cofundador y presidente de HempFusion, aunque reconoció sus limitaciones.
“¿Es un estudio aleatorizado cruzado, doble ciego, controlado con placebo?” preguntó. “No, no es.”
Luego agregó: “Siempre se puede hacer una mejor investigación, pero este es el problema: no tenemos mucha gente haciendo cola para financiarlo”.
Caso en cuestión: aunque ValidCare divulgó la detección de más de 100 marcas para participar en la investigación, las razones por las que otras marcas no participaron en el estudio, señaló McCarthy, estaban relacionadas con uno o más factores, incluida la escasez de fondos (más del 50%), una creencia de que la FDA no “actuará sobre los datos” y le preocupa que pedirles a los clientes que participen puedan “asustarlos”.
Las compañías también informaron planes para realizar sus propios estudios como parte de una solicitud de un nuevo medicamento en investigación (IND) para obtener la aprobación de la FDA para los productos, y la “marca o procesador no cree que su trabajo fuera investigar (aproximadamente el 20%) o que la FDA debería tratar el CBD del cáñamo como un suplemento y permitir GRAS “, explicó McCarthy por correo electrónico.
Mitchell cuestionó la integridad de las compañías que no creen que sea su “trabajo” realizar investigaciones de seguridad.
“[Es] siempre su trabajo y su responsabilidad demostrar o hacer todo lo posible para demostrar que lo que está vendiendo es un producto seguro para el consumo humano”, dijo.
Sin embargo, el empresario simpatizaba con las limitaciones financieras que enfrenta la industria. “Para ser franco, se ven empresas que se declaran en bancarrota o entran en quiebra o simplemente se van a la quiebra”, comentó.
Mitchell observó que el tipo de investigación que describió Kalman de Nutrasource, después de que un periodista resumió sus comentarios, tendría un “precio más alto” que el estudio de observación. McCarthy confirmó que cada una de las siete compañías que participaron en la investigación ha contribuido con más de $ 100,000 al esfuerzo.
“No tengo nada más que respeto por lo que el caballero [Kalman] dice que debería hacerse, pero creo que este [estudio de observación] es un gran paso en la dirección correcta”, dijo Mitchell.
Regulaciones de la FDA
Kalman dijo que algunos comercializadores de CBD están invirtiendo en estudios de seguridad animal y humana que son “más parecidos al desarrollo de fármacos de seguridad farmacéutica” y formarían parte de un paquete de notificaciones de nuevos ingredientes dietéticos (NDIN) a la FDA. Dichas notificaciones son un mecanismo clave de seguridad requerido por la Ley de Salud y Educación de Suplementos Dietéticos de 1994 (DSHEA).
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Pero como informó Natural Products Insider en febrero, la industria del CBD se enfrenta a un obstáculo: la FDA no está dispuesta a revisar la información de seguridad a través de una ruta reglamentaria tradicional al mercado, la ruta NDIN, porque ha determinado que el CBD está excluido de la definición de Un suplemento dietético.
Algunos vendedores se han movido para establecer la seguridad de sus ingredientes de cáñamo a través de otro mecanismo regulador. Por ejemplo, en los últimos 24 meses, en asociación con su proveedor de materias primas, HempFusion ha estado trabajando a través del proceso GRAS (generalmente reconocido como seguro), según Mitchell. Dijo que los estudios de seguridad animal se han completado, y anticipó que los datos se publicarán en una revista revisada por pares en julio.
Al comentar sobre el estudio de observación, un representante de CV Sciences Inc., Duffy MacKay, dijo que estaba “animado a ver que otras marcas de CBD acepten su obligación con la seguridad de los consumidores haciendo una inversión en investigación científica”. En 2018, CV Sciences anunció que recibió el estado GRAS autoafirmado por su extracto de oro CBD derivado del cáñamo.
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“Esperamos que ValidCare planee publicar los datos en una revista revisada por pares para elevar el nivel de legitimidad de los datos”, agregó MacKay, vicepresidente senior de asuntos científicos y regulatorios, en un correo electrónico.
La disponibilidad y publicación de la investigación de ValidCare, junto con los datos de seguridad publicados actualmente, “respaldarán los esfuerzos de la FDA para promulgar regulaciones”, dijo MacKay.
Al comentar también sobre el estudio observacional, Mazanet of Columbia Care ofreció comentarios similares. “Con esta evidencia en mano, esperamos que la FDA se sienta segura de comenzar a regular la industria del CBD, con el objetivo de proporcionar regulaciones de calidad que los productos deben cumplir para poder ser vendidos”, dijo.
